Doenças causadas pelo déficit de enzimas que participam da glicogenólise

Terapia nutricional nas glicogenoses

Lissandra de Santis Basso1; Patrícia da Graça Leite Speridião2; Ulysses Fagundes Neto3

Disciplina de Gastroenterologia
Departamento de Pediatria
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal de São Paulo

1 Especializanda
2 Professora Visitante
3 Professor Titular

Introdução

As glicogenoses são doenças secundárias a um erro inato do metabolismo do glicogênio. O erro se dá pela ausência ou deficiência enzimática na síntese ou degradação do glicogênio1, resultando em alteração na concentração ou na estrutura do glicogênio em diversos tecidos do organismo2 .

Estas doenças são classificadas em doze tipos diferentes, nomeadas de acordo com o defeito enzimático específico e órgãos afetados. Subtipos vêm sendo descritos, devido a diferentes características clínicas, bioquímicas e genéticas3.

TIPO
DENOMINAÇÃO
ENZIMA
TECIDOS

0
Glicogenose A
glicogênio sintetase
Fígado, músculo

Ia
D. de von Gierke
Glicose-6-fosfatase
Fígado, músculos e intestino

IaSP

Subunidade catalítica
Fígado, músculos e intestino

Ib

Translocase 1
Fígado, músculos e intestino

Ic

Translocase 2
Fígado, músculos e intestino

Id

Translocase 3
Fígado, músculos e intestino

II
D. de Pompe
α -1,4-glicosidade

glicosidase lisossômica
Coração, músculos e intestino

III
D. de Cori
Amilo-1,6-glicosidase
Fígado, músculos e coração

IV
D. de Andersen
Amilo-(1,4 - 1,6)-transglicosidase
Fígado

V
D. de McArdle
Fosforilase do glicogênio do músculo
Músculos

VI
D. de Hers
Fosforilase do glicogênio do fígado
Fígado

VII

Fosfofrutoquinase do músculo
Músculos

VIII

Fosforilase hepática inativada
Fígado e cérebro

IX

Fosforilase quinase
Fígado e músculo

X

Fosforilase quinase dependente de AMP- cíclico
Fígado, músculos

XI

Desconhecida
Fígado e rins




A glicose proveniente da dieta é retirada da circulação porta pelo fígado e é fosforilada dentro do hepatócito, transformando-se em glicose-6-fosfato (G-6-P) pela enzima glicoquinase. Após esta primeira transformação a G-6-P pode seguir por diversas vias metabólicas, como: a) liberação de glicose livre; b) glicólise, formando piruvato e, conseqüentemente lactato e alanina; c) ciclo das pentoses gerando ácido úrico e d) glicogênese (Figura 1)4. O glicogênio é a forma de armazenamento de glicose nas células animais. Por meio da descrição do metabolismo normal do glicogênio é possível compreender com mais facilidade o significado de uma deficiência enzimática específica.

A síntese de glicogênio inicia-se a partir da glicose-1-fostato (G-1-P), que fica em equilíbrio com a G-6-P, a reação é catalisada pela fosfoglicomutase. Em seguida a G-1-P é convertida em uridinadifosfoglicose (UDPG). A UDPG libera unidades glicosil que são incorporadas à molécula do glicogênio através de ligações 1,4 aumentando a cadeia, reação catalisada pela glicogênio sintetase. Os ramos colaterais do glicogênio são incorporados pela ação da amilo-1,4-1,6-transglicosidade, também chamada de enzima ramificadora4. O glucagon ativa a glicogenólise e provoca a liberação do AMP-cíclico que ativa as fosforilases distintas no fígado e músculo que separam a glicose-1-fostato do glicogênio rompendo as ligações 1,4. A enzima aimla-1,6-glicosidades quebra as ligações 1,65. A degradação do glicogênio resulta em 90% de G-1-P e de 8 a 12% de glicose livre6.





Wolfsdorf JI, Weinstein DA. Rev Endocr Metab Disord. 2003; 4:95-102

Fig. 1 Demonstração dos possíveis caminhos metabólicos seguidos pela glicose.


3: Fosfoglicomutase
5: Enzima Ramificadora
7: Enzima desramificadora


4: Glicogênio Sintetase
6: Fosforilase





Adaptado de MOSES, 1990 & TRIOMPHE, 1997

Esquema simplificado da síntese e degradação do glicogênio, e seus defeitos enzimáticos em diversos tipos de glicogenose. (GDS: Doença do armazenamento do glicogênio).

Glicogenose Tipo I - Doença de Von Gierke


Esta doença é de herança genética autossômica recessiva, apresenta incidência de 1:100.000 nascidos vivos e representa cerca de 25% do total das glicogenoses6.

A glicogenose tipo I é caraterizada pela deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, responsável pela reação final do processo de glicogenólise e gliconeogênese. Portanto, os indivíduos portadores desta doença são incapazes de converter a glicose-6-fosfato em glicose livre para a circulação sangüínea. O metabolismo de outras hexoses, como frutose e galactose, também não fornecerá glicose, pois ambas passam pelo etapa glico-6-fosfato6.

Os sinais clínicos mais comuns são hipoglicemia, hepatomegalia e atraso no crescimento. Geralmente, a doença é descoberta nos primeiros 28 dias de vida (período neonatal). Os bebês costumam apresentar hipoglicemia após pequenos períodos de jejum ou após infecções. A hipoglicemia se caracteriza por palidez, sudorese, convulsões. No exame físico verifica-se aumento hepático, obesidade troncular e "face de boneca”4.

Este erro inato do metabolismo acarreta diversas conseqüências metabólicas: a) hipoglicemia, que com a progressão dos anos tem tendência a diminuir; b) acidose láctica, decorrente da não utilização do ácido láctico na gliconeogênese3; c) hiperuricemia, resultante da queda de excreção de urato pelo rim (devido à competição com ácido láctico) e do aumento na produção de ácido úrico, com a evolução da doença podem aparecer cálculos renais, gota e nefropatia7; d) hiperlipidemia, a mudança do metabolismo dos lipídios está relacionada com a alteração do metabolismo dos carboidratos e conseqüente alteração hormonal3. O aumento do fígado observado nesses pacientes se deve muito mais à infiltração de gordura do que ao acúmulo de glicogênio. Os níveis séricos de triglicerídios estão bastante elevados, já os níveis de colesterol e fosfolípides encontram-se moderadamente elevados. A hiperlipoproteinemia é principalmente causada pela elevação das frações VLDL e LDL. Apesar do perfil lipídico poder sugerir risco para doença coronariana, não há relatos de doença coronariana precoce nesses pacientes4.

Estes pacientes podem ainda sofrer com afecções hematológicas, como a disfunção plaquetária, levando a tempo de sangramento prolongado9; a neutropenia e a perda da função dos neutrófilos, descrita no subtipo Ib, são fatores que contribuem para aumentar a susceptibilidade desses pacientes às infecções4.

Episódios de diarréia intermitente são freqüentes nos portadores da glicogenose tipo I devido a ausência ou deficiência da glicose-6-fosfatase na mucosa do intestino delgado3. Adenomas acometem cerca de 50-70% dos pacientes a partir da segunda e terceira décadas de vida. Os dois principais tipos de lesão descritos são o hepatoma e o adenoma hepatocelular com displasia6.

Terapia Nutricional

O objetivo principal da terapia nutricional é prevenir a hipoglicemia através do suprimento exógeno constante de glicose8. O fornecimento de nutrientes deve ser baseado nas Recommended Dietary Allowances (RDA) conforme a idade de cada paciente6. A distribuição energética da dieta, deve ter percentual de carboidratos entre 60-70%10, e deste total 30-45% deve ser oferecido na forma de amido de milho cru4. As proteínas correspondem a 10-15%, e os lipídeos de 20-25%10, mantendo a mesma proporção entre as gorduras monosaturada, poliinsaturada e saturada4, e a ingestão de colesterol deve ser inferior a 200mg por dia6. O fornecimento de frutose e galactose (leite com lactose, frutose e sacarose) deve ser evitado em lactentes e limitado em pacientes mais velhos, devido a metabolização destes carboidratos à glicose-6-fosfato, provocando acidemia láctica11.

Diferentes estratégias podem ser utilizadas para manter os níveis de glicemia dentro dos valores normais de referência: alimentação contínua por sonda, administração oral de polímeros de glicose de digestão lenta ou a combinação das duas técnicas anteriores.

Na alimentação dos lactentes, a estratégia mais utilizada é a infusão noturna de glicose (ING) combinada à administração das refeições a cada 2 ou 3 horas durante o dia. A ING pode ser realizada através de sonda nasogástrica ou gastrostomia, durante 8 a 12 horas, infundindo a fórmula em intervalos de 3 horas ou com auxílio de bomba de infusão contínua permitindo assim, que a criança durma normalmente12. Ela é responsável por suprir aproximadamente 35% do valor energético total, o restante será ofertado nas refeições diurnas13. O tipo de fórmula, a concentração desta e a taxa ótima de infusão variam conforme o paciente, normalmente usa-se fórmula isenta de lactose, com glicose, polímeros de glicose ou dextrino-maltose12. O cálculo da taxa basal de produção de glicose representa a quantidade mínima de glicose necessária para manter a glicemia: y = 0,0014x³ - 0,214x² + 10,411x - 9,084, onde y = mg de glicose por minuto e x = peso em kg4. O início da ING é realizado no hospital com taxa de infusão de glicose igual a 7mg/kg/min, e posteriormente ajustada para 4-6mg/kg/min para manter a glicemia13. Na primeira noite a glicemia precisa ser controlada a cada quatro horas e antes da retirada a cada manhã.

A primeira refeição do dia deve ser oferecida ao lactente 30 minutos antes da interrupção da ING, para impedir a queda rápida da glicemia, e a última refeição deve ser oferecida no período de três horas que antecede a infusão noturna7. Durante o dia, pode-se optar por oferecer fórmulas infantis com as características citadas anteriormente ou amamentar a criança; em ambas as condições deve-se manter um intervalo de três horas, porém a segunda opção precisa ser acompanhada de suplementação de glicose diluída em água14.

Não há consenso sobre o tempo de utilização da ING, um grupo sugere manter o tratamento durante todo o período de crescimento linear, isto é, até o fim da adolescência15. Outros defendem que a terapia pode ser interrompida a partir do momento em que o paciente consegue obter controle metabólico e uma taxa de crescimento adequados através do tratamento com amido de milho cru3.

A introdução de outros alimentos pode ter início com idade entre 4 e 6 meses, dando prioridade aos carboidratos complexos como aveia, cevada, arroz, massas e alguns legumes, que são mais eficientes na manutenção da normoglicemia que as batatas e os pães. Grãos e massas parcialmente cozidos e massas, de digestão mais lenta, também ajudam a deixar a glicemia estável12.

A terapia com amido de milho cru deve ser introduzida após os dois anos de idade, pois antes disso as crianças podem não apresentar digestão adequada; entretanto a atividade da amilase pancreática, enzima necessária para digestão deste alimento, pode ser induzida pelo uso de amido. Apesar dessa indução, o uso de amido de milho cru só é recomendado a partir do oitavo mês de vida, devido à intolerância apresentada por uma criança com essa idade14. É possível também realizar a administração da enzima pancreática antes da ingestão do amido.

Entre os diversos tipos de amido, o amido de milho cru é uma boa opção na manutenção da glicemia durante aproximadamente 8 horas após a refeição8. A administração deve ser feita logo após as refeições, com dose inicial de 0,5g/kg podendo ser progressivamente aumentada até 2,0g/kg15. Quando a terapia é bem tolerada, é possível manter um intervalo noturno de 6 horas entre duas refeições, reduzindo o total de refeições diárias para cinco. É importante ressaltar que o amido não deve ser acrescentado à água morna ou quente, ou à limonada, pois estes procedimentos aceleram a sua hidrólise5. As bebidas com sacarose também não são bons veículos para o amido cru, pois acentuam a resposta à insulina eliminando o efeito de estabilizar a glicemia.

Ambas as terapias, ING e o uso do amido de milho cru, demonstraram bons resultados na manutenção da glicemia dentro do padrão e, consequentemente da taxa de crescimento14.

Os cuidadores de crianças com glicogenose tipo I precisam ter acesso rápido a fontes de glicose para correção imediata das crises de hipoglicemia. Isto pode acontecer quando a criança deixa de fazer uma refeição, apresenta vômitos após a refeição, pratica atividade física não usual ou quando fica doente. Nesse caso, a administração sob a forma líquida de polímeros de glicose ou glicose (xarope Karo® ou dextrose) normaliza a glicemia12.

No acompanhamento destes pacientes deve-se monitorizar periodicamente o crescimento, a ingestão energética e os parâmetros bioquímicos. A glicemia deve ser mantida acima de 76mg/dl, e os níveis de triglicérides, abaixo de 290mg/dl. O nível sérico de lactato reflete o estado metabólico recente, decorrente da queda da glicemia no dia, enquanto que os níveis elevados do ácido úrico e dos triglicérides refletem o controle a longo prazo12.

Após o início de dieta adequada, os pacientes têm uma redução do ácido úrico e dos lipídeos sangüíneos. Entretanto, os níveis de triglicérides e colesterol permanecem acima da normalidade, mesmo após anos de tratamento.

Crianças com importante déficit estatural e pacientes que não responderam ao tratamento dietético bem conduzido, necessitando de internações freqüentes, com grande prejuízo de sua qualidade de vida, são possíveis candidatos ao transplante hepático6.

Glicogenose Tipo III - Doença de Cori

A doença de Cori, também chamada deficiência da enzima desramificadora, é um distúrbio autossômico recessivo, causado por mutação do gene que codifica a enzima amilo-1,6-glicosidase10, que leva ao acúmulo anormal de glicogênio no fígado e nos músculos esqueléticos e cardíaco. Ela é das formas mais comuns de glicogenose, sua incidência gira em torno de 1:50.000 a 1:100.000 nascidos vivos6.

Esta doença pode ser dividida em glicogenose tipo IIIa, onde há perda generalizada da enzima (fígado e músculos), e glicogenose tipo IIIb, que não compromete os músculos4. Durante a infância, os dois tipos são quase indistinguíveis, quando os pacientes tipo IIIa chegam a fase adulta verificamos envolvimento neuromuscular4.

O quadro clínico da doença também é representado por hepatomegalia e déficit de crescimento, como no tipo I, porém as manifetações clínicas tendem a ser menos intensas16. A falta da enzima desramificadora gera degradação incompleta do glicogênio, parte da glicose é liberada através da fosforilase, mas a normoglicemia é realmente mantida por meio da gliconeogênese12 e do metabolismo da galactose e frutose. Assim, a hipoglicemia de jejum não costuma ser tão acentuada, a acidose láctica não constitui um problema, embora a cetose e a cetonúria possam ocorrer6. As elevações lipídicas são variáveis, mas não atingem os mesmos níveis que o tipo I. A concentração de urato geralmente é normal4. No entanto, são comuns a elevação da atividade das aminotransferases e a fibrose hepática6.

O prognóstico é variável, normalmente há melhora dos sintomas após o quinto ou sexto ano de vida, persistindo apenas o cansaço fácil ou o atraso do crescimento, que se tornam menos evidentes durante a adolescência11. A hepatomegalia e os níveis de aminotransferases diminuem. Porém, complicações incomuns, como fraqueza muscular, cardiomiopatia e hipertensão porta secundária à cirrose hepática, podem ocorrer4.

Terapia Nutricional

O tratamento dietético visa suprir as necessidades nutricionais, de acordo com Recommended Dietary Allowances (RDA) para sexo e grupo etário. Não é necessário restringir o consumo de lactose ou sacarose, já que a galactose e a frutose são convertidas normalmente em glicose4. No entanto, a terapia apropriada ainda é controversa, há uma tendência para recomendação de dieta rica em proteínas devido a melhora de alguns sintomas, como hepatomegalia, fraqueza muscular e falência no crescimento, o que não foi obtido com dieta hiperglicídica. Alguns autores consideram o consumo liberado de carboidratos contra-indicado na glicosenose tipo III, pois contribui para o aumento do depósito de glicogênio hepático e muscular o qual só é parcialmente degradado, agindo como irritante tecidual. A distribuição energética da dieta deve ser 45% de carboidratos, 25% de proteínas e 30% de lipídeos. A ingestão protéica ficará entre 5 e 6g/kg/dia, em crianças de 6 meses a 3 anos, de 4 e 5g/kg/dia, em crianças de 4 a 10 anos, e de aproximadamente 3g/kg/dia, para crianças com 11 anos ou mais12.

Os lactentes devem ser alimentados com fórmula padrão rica em proteínas a cada três horas, e receber refeição suplementar composta por gema de ovo e diferentes tipos de carne. Após um ano de idade, o leite com baixo teor de gordura deve substituir a fórmula e a dieta deve respeitar a distribuição energética descrita acima12.

Os lactentes e crianças que apresentam a forma grave de glicogenose tipo III com manifestações precoces de hipoglicemia, miopatia e disfunção hepática, devem receber um terço das necessidades energéticas diárias através da alimentação gástrica noturna. Este tipo de alimentação é mantida até que o paciente consiga manter níveis glicêmicos durante as seis horas posteriores à última refeição12.

Os principais critérios de monitorização, a longo prazo, dos pacientes com glicogenose tipo III são peso, estatura e os níveis de aminotransferases e triglicérides. Os níveis de creatinafosfoquinase podem ser bons indicadores da cito-renovação dos músculos esqueléticos, a qual pode ser preservada por meio da dieta hiperprotéica12.